Een introductie tot de meest onderzochte peptiden

Insuline, oxytocine en glucagon behoren tot de best onderzochte peptiden ter wereld, samen met een groeiende groep antimicrobiële peptiden. Hun onderzoeksgeschiedenis beslaat meer dan een eeuw en leverde meerdere Nobelprijzen op. Wie wil begrijpen waarom peptiden zo centraal staan in de biochemie, begint bij deze klassiekers. Dit artikel introduceert ze en legt uit waarom juist zij zoveel wetenschappelijke aandacht kregen.

Insuline is het meest bestudeerde peptide

Geen peptide is zo grondig onderzocht als insuline. In 1921 isoleerden Frederick Banting en Charles Best het hormoon in Toronto, en in 1923 volgde de Nobelprijs voor Banting en John Macleod. Daarmee veranderde de behandeling van diabetes fundamenteel, en begon tegelijk een lange reeks fundamentele studies naar peptidehormonen.

Frederick Sanger bepaalde in de jaren vijftig als eerste de volledige aminozuurvolgorde van insuline, wat hem in 1958 de Nobelprijs voor de Scheikunde opleverde. Bij Trusted Peptides en andere aanbieders van onderzoeksmateriaal is te zien hoe breed het veld inmiddels is geworden, al blijft dit materiaal uitsluitend bestemd voor laboratoriumonderzoek en niet voor gebruik bij mensen.

Insuline was in 1982 bovendien het eerste geneesmiddel dat met recombinante DNA-technologie werd geproduceerd. Dat maakte het peptide tot een mijlpaal in de biotechnologie, en het bleef een modelmolecuul waarmee onderzoekers technieken voor productie, zuivering en analyse verder ontwikkelden.

Oxytocine en vasopressine als modelpeptiden

Oxytocine was het eerste peptidehormoon dat in het laboratorium werd nagemaakt. Vincent du Vigneaud slaagde daarin in 1953 en ontving in 1955 de Nobelprijs voor de Scheikunde. Hij bepaalde ook de structuur van vasopressine, een nauw verwant hormoon dat een rol speelt bij de waterhuishouding.

Beide peptiden bestaan uit negen aminozuren en bevatten een ringstructuur die door een disulfidebrug wordt gevormd. Ze verschillen op slechts twee posities, maar binden bij voorkeur aan verschillende receptoren. Daardoor zijn ze een schoolvoorbeeld van de manier waarop een kleine wijziging in sequentie de functie verandert.

In neurowetenschappelijk onderzoek worden oxytocine en vasopressine bestudeerd vanwege hun rol in sociaal gedrag bij dieren. Dat onderzoek is complex en de resultaten zijn niet zonder meer naar mensen te vertalen. Juist daarom blijven deze peptiden een actief en soms kritisch besproken onderzoeksonderwerp.

Glucagon en de familie van incretines

Glucagon werkt in veel opzichten als tegenhanger van insuline en verhoogt de bloedsuikerspiegel. Het peptide wordt in de alvleesklier aangemaakt en bestaat uit negenentwintig aminozuren. Het onderzoek naar glucagon leidde tot de ontdekking van verwante darmpeptiden, waaronder GLP-1, dat ontstaat uit hetzelfde voorlopereiwit.

GLP-1 behoort tot de incretines, hormonen die na een maaltijd de afgifte van insuline stimuleren. Onderzoek naar dit mechanisme heeft geleid tot geregistreerde geneesmiddelen, die in Europa alleen op voorschrift van een arts verkrijgbaar zijn. Buiten dat medische kader hoort zulk materiaal niet thuis.

Voor fundamenteel onderzoek is de familie interessant omdat één voorlopereiwit in verschillende weefsels tot verschillende peptiden wordt geknipt. Dat principe van weefselspecifieke verwerking komt bij veel peptidehormonen terug en verklaart hoe één gen meerdere signaalmoleculen kan opleveren.

Antimicrobiële peptiden als groeiend onderzoeksveld

Antimicrobiële peptiden zijn onderdeel van het aangeboren afweersysteem van vrijwel alle levende organismen. Ze komen voor in planten, insecten, amfibieën en zoogdieren. De groeiende resistentie van bacteriën tegen antibiotica heeft de belangstelling voor deze groep sterk vergroot.

Enkele bekende voorbeelden uit de wetenschappelijke literatuur:

• Magainine, in 1987 ontdekt in de huid van de Afrikaanse klauwkikker.
• Defensinen, die onder meer bij de mens in witte bloedcellen en slijmvliezen voorkomen.
• LL-37, het enige humane cathelicidine dat tot nu toe is beschreven.
• Nisine, een bacterieel peptide dat al lang als conserveermiddel in voedsel wordt toegepast.

Veel van deze peptiden werken door het membraan van bacteriën te verstoren. Dat mechanisme maakt het voor bacteriën lastiger om resistentie te ontwikkelen, al is dat niet onmogelijk. Tegelijk zijn stabiliteit en selectiviteit nog belangrijke uitdagingen in het onderzoek.

Neuropeptiden en het brein

Een minder bekende maar omvangrijke groep zijn de neuropeptiden. Substance P werd al in 1931 beschreven door Ulf von Euler en John Gaddum. Enkefalines, die aan opioïdreceptoren binden, werden in 1975 ontdekt door John Hughes en Hans Kosterlitz.

Orexine, ook wel hypocretine genoemd, werd eind jaren negentig beschreven. Onderzoek liet zien dat een tekort aan orexine samenhangt met de slaapstoornis narcolepsie. Zulke ontdekkingen tonen aan hoe fundamenteel peptideonderzoek kan bijdragen aan het begrip van ziekten.

Wat al deze peptiden verbindt, is dat ze in het laboratorium als synthetisch onderzoeksmateriaal beschikbaar zijn voor gecontroleerde experimenten. Dat materiaal dient uitsluitend voor onderzoek en is niet goedgekeurd voor gebruik bij mensen, wat in de onderzoekswereld als vanzelfsprekend uitgangspunt geldt.